肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破
阶段总结丨长三角肺癌协作组KRAS基因突变临床研究招募阶段总结
KRAS是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但36年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见下图。
中国肺腺癌中KRAS突变亚型 DOI：10.2147/OTT.S96834
由于KRAS的突变类型多，下游信号通路复杂，导致之前设计的各种靶向药物，都未能获得良好的治疗效果，甚至还会出现一些严重的不良反应。在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变， 安进公司小分子KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510打开了历史性的缺口，让我们看到了靶向治疗的希望。其Ⅰ期临床结果，在ASCO2019年会公布。该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。在10例NSCLC患者中，ORR（客观有效率）创下史上新高，达到50%，而DCR（疾病控制率）更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。安全性方面，6例患者经历严重AE，但是没有1例与AMG-510相关。治疗相关不良反应大多都是1-2级，3级只有贫血和腹泻各1例。
KRAS G12C抑制剂在早期临床试验中显示出了疗效，但反应是有差异的，内在耐药性限制了KRAS G12C抑制剂在许多癌症模型中的疗效。在反应良好的肿瘤中，不可避免地会对分子靶向治疗产生获得性耐药。近期，《Clin Cancer Res》发表文章表明，上皮间质转化（EMT）是KRAS G12C突变NSCLC患者对KRAS G12C抑制剂出现内在和获得性耐药的原因
KRAS的表达和激活与KRASG12C抑制剂的敏感性有关。上皮向间充质转化（EMT）的诱导导致对KRAS G12C抑制的固有和获得性抵抗。在这些EMT诱导的细胞中，在KRAS G12C抑制剂存在的情况下，PI3K仍然被激活，并且主要受IGFR-IRS1途径的调节。研究者发现SHP2在PI3K通路的激活中的作用很小，而在MAPK通路的激活中起着关键的作用。联合应用KRAS G12C抑制剂、PI3K抑制剂和SHP2抑制剂可使AMG510获得性耐药小鼠肿瘤消退。
图1：KARS G12C抑制剂的敏感性与KRAS的表达和活化有关
图2：EMT是产生对KRAS G12C抑制剂产生内在耐药性的原因
图3：在发生EMT的细胞中，KRAS G12C抑制剂AMG510存在下的AKT信号活化是发生耐药性原因之一
图4：独立于SHP2的PI3K-AKT激活削弱了AMG510与SHP2抑制剂联合作用
图5：EMT是AMG510获得性耐药的原因
图6：AMG510 + SHP2抑制剂 + PI3K抑制剂联合使用，诱导肿瘤缩小。
1. 针对KRAS突变，目前还没有被批准的靶向药物；不过，AMG510 I期临床数据显示ORR（客观有效率）高达50%，而DCR（疾病控制率）为100%！
2. 在存在KRAS G12C抑制剂的情况下，EMT通过激活PI3K途径，是导致内在抗性和获得性抗性的原因。
3. “KRAS G12C抑制剂 + PI3K抑制剂 + SHP2抑制剂”方案，可能是应对AMG510获得性耐药策略。